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時間:2020-08-14浏覽:12設置

CFAP58基因突變通過精子尾部軸絲組裝異常和線粒體鞘發育異常導致MMAF

  

來自河南省的王先生是位嚴重的弱畸精子症患者,曾輾轉多家生殖醫學中心,堅持了2年多的藥物治療,始終無法改善精子質量。

“一般来说,非遗传因素导致的不育,可能通过药物治疗或手术等手段干预。而像王先生这样可能是由遗传因素导致的不育,首先要寻找具体的致病基因,然后准确的选择辅助生殖技术来帮助其生育。”安徽医科大学第一附屬醫院副主任医师贺小进告诉《中国科学报》。

近年來,安徽醫科大學校長、教授曹雲霞團隊致力于研究弱畸精子症,曾鑒定了多個導致精子鞭毛多發形態異常(MMAF)的致病基因。最近,他們在國際上首次鑒定出了致病基因CFAP58,相關成果于8月12日在《美國人類遺傳學雜志》上線發表。

近親結婚導致CFAP58突變

近年來,全球不孕不育發病率逐年升高,已影響10%-15%的育齡夫婦。世界衛生組織將不孕不育列爲當今影響人類生活健康的三大疾病之一。

其中,男性不育約占40%-50%,常表現爲少精子症、弱精子症、畸精子症或多種組合形式。MMAF便是一類嚴重的弱畸精子症,由于精子鞭毛出現短尾、卷尾、無尾、折尾及不規則尾等畸形,而導致精子活動能力和受精能力下降。

已有的研究提示,MMAF的病因多數與基因變異密切相關。但由于精子結構複雜,涉及基因種類繁多,目前仍有30%-40%的MMAF患者遺傳病因尚不明確。其遺傳學病因和致病機理研究也是國際生殖醫學研究的熱點。

“2-3年的時間,我們積累了約90例患者,對其進行全外顯子測序和遺傳學分析後發現,有5例患者攜帶CFAP58基因的雙等位突變。”本文的共同第一作者賀小進說。

他介紹,人類基因組中,外顯子區域是決定人體生理學特征的關鍵區域,“對遺傳病來說,一般都把目標放在外顯子區域,因爲它是直接編碼基因的區域,與蛋白質翻譯直接相關。這樣數據分析的量相對較小,避免了冗雜的信息,更適合于臨床上有效尋找遺傳病的致病基因。”

“在這5例CFAP58突變患者中,4例患者的父母都是近親結婚,是通過隱性遺傳的模式傳給孩子而導致不育。”賀小進說。

影響精子尾巴的結構

利用透射電鏡技術和分子生物學方法,研究人員觀察到了放大5000-20000倍的精子形態。

正常精子尾巴處的橫切面,呈現9對微管圍繞1對中央二連管的結構,正是這樣的排列模式,使尾巴運動自如。CFAP58突變患者的微管排列結構則是混亂的;在縱切面中,正常精子中的線粒體對稱排列,CFAP58突變患者線粒體會出現不同程度的缺失,排列方式也是紊亂的。

“之後我們又進行了精子免疫熒光染色和免疫印迹實驗,發現精子尾部微管和線粒體鞘標志蛋白都出現表達下調甚至不表達的情況,這進一步說明,CFAP58蛋白是通過影響精子尾部軸絲的排列組裝和中段線粒體鞘發育異常,而導致精子運動功能障礙和畸形,從而引起男性不育。”安徽醫科大學副教授、本文的共同第一作者呂明榮告訴《中國科學報》。

動物實驗表明,CFAP58基因敲除的雄性小鼠完全不育,精子濃度顯著降低,活力幾乎爲零,尾部表現出與患者一致的短尾、卷尾等畸形。

幫助病人少走彎路

“在臨床治療中,最重要的就是找准病因。及時爲病人發現准確的致病基因,既可以幫助病人避免不必要的藥物治療,也可以爲病人推薦合適的“試管嬰兒”技術提供依據。”賀小進說。

“CFAP58基因的发现与鉴定,为弱畸精子症的遗传咨询、分子诊断和临床治疗提供了理论支撑,可以幫助病人少走彎路。”他说。

本文的通訊作者之一曹雲霞表示,“研究團隊將深入研究精子超微結構及運動功能調控機制,爲認識精子的奧秘提供更多理論依據。”

論文相關信息:

https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.07.010

  

時間:2020年8月14日

來源:http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2020/8/444074.shtm

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4NjYwNTIwNQ==&mid=2650547534&idx=3&sn=f5ae83881fcdb63a2fbe6d232cdada8e

  

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